一項新研究報告稱,希望之城(City of Hope)開發的試驗性小分子研究藥物可選擇性地破壞癌細胞中的 DNA 復制和修復,但不會對健康細胞產生影響。

　　來自美國最大的癌癥研究和治療機構之一——希望之城(City of Hope)的研究人員于近日發表了一項最新研究,研究人員采用了一種曾被認為對靶向治療難以攻克的蛋白質——增殖細胞核抗原(PCNA),開發出一種在臨床前研究中或能消滅所有實體瘤的靶向化療方法。科研人員還將持續研究這種抗癌藥物在動物模型中發揮作用的基本機制。目前,針對該藥物的I 期臨床試驗正在進行中,以檢驗該藥物在人體中的安全性和治療效果。

　　Linda Malkas

　　Ph.D.

　　希望之城分子診斷與實驗治療系(Department of Molecular Diagnostics and Experimental Therapeutics)教授、MT & BA Ahmadinia分子學教授Linda Malkas 博士表示,大多數靶向療法都只針對于單一途徑,這使得“生性狡猾”的癌癥發生變異,最終產生抗藥性。Malkas 博士在過去二十年時間里持續開發的抗癌藥物AOH1996靶向的是一種在 DNA 復制和所有擴張腫瘤的修復中發揮關鍵作用的 PCNA 蛋白癌癥變體。

　　“PCNA 就像一個包含多個登機口的大型航空樞紐。數據表明,PCNA 在癌細胞中發生了獨特的變化,基于這一事實,我們能夠設計出一種只針對癌細胞 PCNA 變體的藥物。這款癌癥藥物就像是一場關停重要航空樞紐的暴風雪,關閉所有的航班飛入,只讓那些攜帶有癌細胞的飛機飛出。”這項研究已于近日發表在《細胞化學生物學》(Cell Chemical Biology)期刊上,該研究的資深作者 Malkas 博士表示,“研究結果令人鼓舞。在細胞和動物模型中,AOH1996 作為一種單一療法或聯合療法可以抑制腫瘤生長,而且不會產生毒性。目前,希望之城正在對這種試驗性化療藥物進行 I 期人體臨床試驗。”

　　Linda Malkas, Ph.D.

　　AOH1996 在臨床前研究中對乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌和肺癌細胞的治療效果顯著,并由希望之城獨家授權給 RLL 公司(RLL, LLC)使用。RLL 公司是一家生物技術公司,由 Malkas 博士聯合創立。

　　研究人員在 70 多種癌細胞系和幾種正常對照細胞中測試了小分子 PCNA 抑制劑 AOH1996。他們發現,AOH1996 能通過破壞正常的細胞繁殖周期來選擇性地殺死癌細胞。它針對的是 DNA 復制和轉錄之間的沖突(TRC),即,負責基因表達和基因組復制的機制發生沖突。這種研究性療法阻止了帶有損傷 DNA 的細胞在 G2/M 階段分裂,并阻止了在 S 階段復制錯誤的 DNA。由此帶來的結果是,AOH1996 會導致癌細胞死亡(凋亡),但不會中斷健康干細胞的繁殖周期。

　　“從來沒有人將靶向 PCNA 作為一種治療方法,因為它在以往被認為是‘無成藥性’的。”這項研究的第一作者、希望之城貝克曼研究所分子診斷與實驗治療系(Department of Molecular Diagnostics and Experimental Therapeutics)副研究員 Long Gu 博士對此表示,“我們發現 PCNA 是癌細胞中核酸復制錯誤增加的潛在原因之一。現在我們知道了問題所在,并能對其進行抑制,我們將更加深入地進行研究,以期開發出更加個體化、更有針對性的癌癥藥物。”

　　希望之城開發的小分子 AOH1996 旨在靶向 PCNA(增殖細胞核抗原)蛋白的特定癌性變體。癌變性的PCNA是一種對于DNA復制和所有擴張腫瘤的修復發揮著關鍵作用的蛋白質。圖中可見:未經處理的癌細胞(左圖藍色)、經 AOH1996 處理的癌細胞(右圖藍色)以及正在發生程序性死亡的癌細胞(右圖紫色)。

　　有趣的是,實驗表明,這款試驗性的藥物能夠使癌細胞對引發 DNA 或染色體損傷的化學劑(如化療藥順鉑 Cisplatin)有更強的敏感性,這表明 AOH1996 可能成為聯合療法以及開發新型化療藥物的重要工具。

　　“希望之城在癌癥研究方面處于世界領先地位。他們還擁有推動轉化藥物發現從實驗室進入臨床的基礎設施,為有需要的患者服務。”該研究的合著者、希望之城轉化基因組研究所(Translational Genomics Research Institute)的杰出教授Daniel Von Hoff 博士對此表示。

　　希望之城擁有開創性的轉化研究歷史,包括:開發合成人胰島素的基礎技術,這是糖尿病治療領域的一項重要突破;開發單克隆抗體,這是曲妥珠單抗(Trastuzumab)、利妥昔單抗(Rituximab)和西妥昔單抗(Cetuximab)等廣泛使用的救命抗癌藥物不可或缺的一部分。

　　下一步,研究人員將更深入地了解該藥物的作用機制,以進一步改進正在進行的人體臨床試驗。對 I 期臨床試驗感興趣的個人請訪問 Clinicaltrials.gov查看資格要求。如果符合條件,請致電 +1-833-330-4673 或訪問 City of Hope 的臨床試驗網頁。

　　本文中提及的藥物 AOH1996,目前尚處于 I 期臨床試驗階段,僅招募 8 名難治性實體瘤患者,入組標準非常嚴苛,并不適合所有患者。而且,參加該臨床試驗的患者需要在美國停留相當長的時間。如果您想要參加該臨床試驗,請致電 +1-833-330-4673 或通過微信直接和我們的國際病患專員聯系(請查看文末的病患專員微信二維碼)。

　　關于希望之城

　　希望之城的使命是將未來的治愈方法帶給今天有所需要的人。希望之城成立于 1913 年,現已發展成為美國最大的癌癥研究和治療機構之一,也是糖尿病和其他危及生命疾病的主要研究中心之一。希望之城的研究為眾多突破性癌癥藥物以及人類合成胰島素和單克隆抗體奠定了基礎。希望之城以美國國家癌癥研究所指定的獨立性綜合癌癥中心為核心,為患者帶來了獨特的綜合性護理模式,涵蓋了癌癥護理、研究和開發、學術和培訓以及創新計劃。希望之城不斷發展的全國性系統包括位于洛杉磯的主院區、遍布南加州的臨床護理網點、位于加利福尼亞州橙縣的新癌癥中心以及位于亞特蘭大、芝加哥和鳳凰城的治療網點。希望之城的附屬機構包括轉化基因組學研究所和AccessHopeTM等。如欲了解更多關于希望之城的更多信息,請通過我們的微信公眾號或下方聯系方式與我們取得聯系。

　　這項題為《小分子靶向轉錄-復制沖突,實現選擇性化療》(Small Molecule Targeting of Transcription-Replication Conflict for Selective Chemotherapy)的細胞化學生物學研究得到了美國國防部(BC181474 和 BC181474P1 下的 W81XWH-11-1-0786、W81XWH-19-1-0326)、國家研究院的支持衛生署/國家癌癥研究所 (R01 CA121289、R01 CA225843)、St Baldrick 基金會、Alex Lemonade Stand 基金會、煙草相關疾病研究計劃 (TRDRP-T31IP626)、黑色素瘤研究基金會 (MRF-717178)、ANNA 基金、RDL 基金會,美國國立衛生研究院國家癌癥研究所分析藥理學中心(P30CA033572)的支持。

　　*本文僅作醫療科普,不代表治療建議。

(新媒體責編：wa12)